Март
Основные положения теории патогенеза сепсиса
Основные положения теории патогенеза сепсиса выглядят следующим образом:
I. Инфект, экзо-, эндотоксин служат факторами, инициирующими в тканях организма сложный комплекс иммуновоспалительных реакций — «септический каскад».
- Сепсис.
II. Сепсис представляет в сущности системный ответ на инфект, заключающийся в неконтролируемом выбросе из макрофагов, лимфоцитов и эндотелия целого комплекса медиаторов, важнейшими из которых являются цитокины: фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины (ИЛ-1,2,6), интерферон. Механизм формирования септического ответа состоит из 3-х фаз:
1. Индукция грамотрицательного сепсиса: связывание мукополисахарида с ли-пополисахарид-связывающим белком, воздействие образованного комплек-» са на макрофаг через CD 14 рецептор.
2. Синтез и секреция цитокинов.
3. Септический каскад, заключающийся в воздействии цитокинов на органы-мишени с последующим вторичным выделением этих медиаторов.
III. Последующее течение заболевания и прогноз определяются концентрацией эндотоксина, отдельных цитокинов (ФНО, ИЛ-6, ИЛ-l) в тканях и кровотоке, состоянием механизмов, контролирующих их освобождение, тяжестью возникших органных повреждений. Снижение секреции провоспалительных цитокинов и их нейтрализация в кровотоке достигается, в частности, за счет противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13), растворимых рецепторов к ФНО. Нейтрализация эндотоксина осуществляется естественными антителами к антигену его сердечника — центральной части, являющейся идентичной у всех неотрицательных микроорганизмов.
IV Медиаторами септического воспалительного ответа помимо цитокинов являются: компоненты комплемента, продукты метаболизма арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, гистамин, клеточные адгезивные молекулы, токсические метаболиты кислорода, кинин-калликреиновая система.
В результате развития в организме описанных реакций возникает синдром гиперметаболизма, который рассматривается как универсальное звено патогенеза критических состояний. Наблюдаются следующие изменения метаболизма при синдроме системного воспалительного ответа: 1) развивается толерантность клеток к глюкозе; 2) возрастает скорость продукции глюкозы гепатоцитами с 2,5 до 4,4-5,1 мг/кг/мин; 3) сочетание толерантности тканей к глюкозе и активного глю-конеогенеза; 4) активация липолиза; 5) снижение утилизации жирных кислот и триглицеридов тканями; 6) снижение активности липопротеинлипазы; 7) катаболизм белка.
В.А. Масютин и соавт. (1999) предложили простой метод прогнозирования септического осложнения в посттравматическом периоде. Исследуемыми параметрами для вычисления коэффициента прогноза сепсиса (КПС) являются уровни лимфоцитов (Л 1 и Л2) и моноцитов (Ml и М2) соответственно в 1-е и 2-е сутки после травмы (анализ крови с интервалом 24 часа):
КПС = Л1хМ1-Л2хМ1
При отрицательных значениях коэффициента прогнозируют развитие сепсиса.
По существующей в настоящее время теории развития сепсиса основным патогенетическим звеном является «цитокиновая буря» в результате взаимодействия избыточного уровня поступающего антигена (липополисахарида — для грамотрица-тельных бактерий, пептидогликантейхоевый скелет грамположительных бактерий) с моноцитами и полиморфно-ядерными лейкоцитами. В результате такого взаимодействия происходит длительная активация процессов синтеза различных цитокинов, которые и являются медиаторами дальнейшего процесса — системного повреждения эндотелия и развития синдрома полиорганной недостаточности.
При адекватной микробной нагрузке на начальном этапе иммунного ответа ней-трофилы и моноциты выделяют простагландины, лейкотриены, окись азота, фактор активации тромбоцитов, кислородные радикалы и провоспалительные цитоки-ны (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), причем временные параметры циркуляции в крови основных цитокинов строго определены. Так, уровень ФНО, увеличивающего проницаемость сосудов, нарастает в течение первых 12 часов от момента взаимодействия нейтрофила или моноцита с бактериальными антигенами, сохраняется на таком же уровне до 48 часов, затем уменьшается. Концентрация ИЛ-1, активирующего Т-хелперы, поддерживается на высоком уровне в течение первых 12 часов, затем уменьшается. Пик концентрации ИЛ-6, являющегося регулятором антителопро-дукции, достигается лишь к 24 часам, сохраняется до 48 часов, после чего снижается. ИЛ-6 стимулирует синтез и высвобождение в системную циркуляцию белков острой фазы (С-реактивный белок, фибриноген, а2-макроглобулин). С-реактив-ный белок способен связываться при участии Са2+ с некоторыми микроорганизмами, у которых в состав мембраны входит фосфорилхолин. Образовавшийся ком*» плекс активирует систему комплемента по классическому пути, что приводит к взаимодействию СЗЬ компонента комплемента с поверхностью микроба, последний* опсонизируется, т.е. подготавливается к фагоцитозу. При этом ИЛ-6 синтезируется в ответ на подъем уровня в крови ФНО и ИЛ-1 (содержание ИЛ-6 в плазме крови более 1000 нг/мл сопровождается летальностью 75%). Уменьшение содержания провоспалительных цитокинов после 48 часов можно объяснить компенсаторным выбросом противовоспалительных медиаторов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, про-стагландин Е2, фактор роста тромбоцитов) моноцитами и Т-хелперами 2 типа. Показано, что ИЛ-10, действуя через цАМФ, ингибирует избыточную продукцию ФНО, является макрофаг-угнетающим фактором. Предполагается, что ИЛ-10 может служить потенциальным медиатором, запускающим компенсаторный противовоспалительный ответ. Лизоцим, выбрасываемый моноцитами и нейтрофилами, разрушает бактерии до полисахаридов. Через полисахариды клеточной стенки запускается альтернативный путь активации системы комплемента. Бактериальные продукты и цитокины активируют также рецепторы адгезии полиморфноядерных лейкоцитов (нейтрофилов) на эндотелии, увеличивая их экспрессию в течение 24 часов, особенно значительно в первые 6 часов при летальном сепсисе. В иммунологических исследованиях показано, что описанная картина характерна для пациентов, переживших септическое состояние. У больных, имевших летальный исход, эти показатели изменялись совершенно иначе: постоянно сохранялась высокая концентрация С4а компонента системы комплемента, что свидетельствовало о непрерывном запуске этой системы от комплексов антиген-антитело. Высокий уровень провоспалительных цитокинов и других медиаторов сохранялся более 48 часов, вызывая «злокачественную» внутрисосудистую воспалительную реакцию, повреждение эндотелия и генерализованное увеличение микрососудистой проницаемости. Следствием этого являются уменьшение объема циркулирующей крови, развитие интерстициального отека легких, множественных микротромбов, нарушение внутриорганной микроциркуляции, что уменьшает доставку кислорода и питательных веществ тканям, приводя к анаэробному метаболизму и клеточной дисфункции. Высокие концентрации ФНО, ИЛ-1, интерферона и эндотоксина вызывают усиленный синтез окиси азота (II) в эндотелии, макрофагах, нейтрофилах, мозговых нейронах, что ведет к уменьшению сосудистого сопротивления и развитию гипотензии и полиорганной недостаточности.
В ответ на длительную циркуляцию в крови большого количества провоспалительных цитокинов увеличивается концентрация и противовоспалительных, избыiok которых ведет к возникновению так называемого феномена эндотоксиновой толерантности моноцитов — нарушению их способности реагировать на бактериальные стимулы.
Важнейшее место в генезе сепсиса имеет и транслокация бактерий из желудочно-кишечного тракта. Возникновение в организме патологической ситуации в результате действия травмы, операции или обострения хронического заболевания, при которой возникшая гипоксия приводит к нарушению пассажа химуса по кишке. В результате наблюдается колонизация тонкой кишки анаэробами из толстой кишки, нарушается процесс пристеночного пищеварения, избыточно образуются токсины (индол, скатол, фенол, путресцин, кадаверин и другие), активируется про-теолитическая функция анаэробов — все это приводит к поступлению в кровоток токсических продуктов, ферментов, метаболитов и антигенов из просвета кишечника. Развитие феномена транслокации бактерий является мощным фактором блокады функциональной активности клеток иммунной системы и вносит свой отрицательный вклад в течение септического осложнения [Белобородова Н.В., Бачин-ская Е.Н., 2000].
Относительно новая форма — ангиогенный сепсис возникает как следствие срыва компенсации иммунной системы. Известны два типа течения патоиммунных процессов. В связи с тем что при ангиогенном сепсисе поступление возбудителя происходит непосредственно в кровоток, доза микробных агентов, необходимая для практически полного блока рецепторов иммунокомпетентных клеток, ответственных за распознавание и элиминацию генетически чужеродного материала, а также рецепторов имеющихся антител, оказывается вполне достаточной даже при небольших размерах очага. Оставшиеся необезвреженными микробные агенты по-, лучают определенную свободу для дальнейшего размножения и диссеминации. При этом развивающийся в последующие дни иммунный ответ как бы постоянно отстает, запаздывает и не может адекватно обеспечить санацию организма от инфекции. К тому же процесс формирования иммунного ответа идет уже в неблагоприятных условиях токсического поражения печени и других органов, когда возможности организма ограничены. В результате декомпенсация иммунной системы с фатальным для больного исходом может наступить довольно быстро. Такой вариант патогенеза присущ в первую очередь ангиогенному сепсису, вызванному патогенной микрофлорой. По своей сути он напоминает вариант с истощением факторов противомикробной защиты при массивном инфицировании у больных с обширными гнойно-деструктивными процессами. Другой механизм развития ангио-генного сепсиса возможен, когда возбудителями его являются представители так называемой условно-патогенной микрофлоры. Чаще всего эти микроорганизмы обитают на кожных покровах и слизистых оболочках человека. К ним относятся сапрофитные штаммы стафилококка, различные виды стрептококка, кишечная фло-Ра и др. у подобного рода микроорганизмов ввиду длительного сосуществования в процессе филогенеза с человеком толерогенные свойства преобладают над имму-н°генными. В результате организм не способен отвечать на их инвазию мощной выработкой антител и тому подобных факторов. И когда такие микроорганизмы, чаще всего в результате различных инвазивных лечебно-диагностических проце-ДУР> выполненных без должного соблюдения асептики, получают возможность пРоникнуть во внутреннюю среду организма больного, минуя барьеры покровных тканей, они вследствие своей слабой иммуногенности также приобретают опреде^ ленную свободу размножения и диссеминации в макроорганизме. То обстоятельство, что число патогенных факторов у сапрофитной флоры значительно меньше, накладывает отпечаток и на клиническое течение заболевания — в этом варианте сепсис протекает менее бурно [Шевченко Ю.Л., 1996].
Принципиальная схема патогенеза шока при сепсисе включает три основных механизма: снижение периферического сосудистого тонуса, прогрессирующая миокардиальная дисфункция, потеря ОЦК вследствие повышенной сосудистой проницаемости и секвестрации в микроциркуляторном русле. Ведущая роль в возникновении шока принадлежит монооксиду азота (N0).